Der Druck in verschlossenen Behältnissen bei der Dampfsterilisation von wässrigen Zubereitungen

Eine schnelle, zuverlässige und deshalb häufig verwendete Methode zur Sterilisation von wässrigen Zubereitungen im Endbehältnis ist die Dampfsterilisation in einem Autoklav. Wir betrachten beispielhaft Injektions- und Infusinsflaschen als die am meisten verwendeten Packmittel für Parenteralia sowie Fertigspritzen.

Die Primärpackmittel werden geeignet vorbehandelt, z.B. werden Flaschen aus Glas zunächst gewaschen, sterilisiert und entpyrogenisiert. Anschließend werden sie mit der wässrigen Zubereitung befüllt und mit Stopfen verschlossen. Die Stopfen von Flaschen werden durch Bördelkappen fixiert. Bei Fertigspritzen wird der Stopfen nur eingepresst, da dieser bei der Applikation verschoben werden muss. Mit geeigneten Aufnahmevorrichtungen und Beschickungswagen werden die Behältnisse in einen Sterilisator gestellt und mit Dampf bei 121 C und 2 bar (0,2 MPa) sterilisiert.

In Fachbüchern der Pharmazeutischen Technologie, z.B. [2, 12], wird auf die Besonderheit der Sterilisation von Flüssigkeiten in geschlossenen Behältnissen hingewiesen. In diesen baut sich ein Binnendruck auf, welcher zum Bersten führen kann. Von Voigt [11] wurde eine Tabelle für den Binnendruck und den resultierenden Differenzdruck zur Sterilisationskammer bei verschiedenen Füllgraden vorgestellt, jedoch kein Rechenweg angegeben. Bei der Anwendung des Dampf-Luftgemisch- Verfahrens muss dieser Differenzdruck, auch Stützdruck genannt, mittels eingepresster, steriler Druckluft ausgeglichen werden, so dass eine genaue Berechnung in Abhängigkeit vom Füllgrad und weiteren Einflüssen wünschenswert ist. Einige der Mechanismen der Binnendruckerhöhung wurden für verschiedene Formen von Primärverpackungen bereits beschrieben, siehe [3], [10], [7] und [4].

An erster Stelle ist hier die grundlegende Arbeit von Beck [3] zu nennen, der vor mehr als 35 Jahren eine Berechnungsgleichung für den Druck in verschlossenen Flaschen beim Erhitzen im Autoklav entwickelt hat. Seine Veröffentlichung ist leider durch eine Vielzahl von Druckfehlern entstellt worden. Auch in seiner einige Monate später abgedruckten Fehlerberichtigung sind nicht alle Druckfehler erkannt und beseitigt worden. Diese immer noch fehlerhafte Gleichung wurde später in der Arbeit von Joyce und Lorenz [7] erneut abgedruckt. Das Ziel dieses Berichts besteht deshalb darin, die Grundlagen der von Beck aufgestellten Druckgleichung zu erläutern, ihre korrekte Form abzuleiten und ihre Anwendung zu demonstrieren.

Der Flüssigkeitsspiegel unterteilt den Innenraum des Behältnisses in den Kopfraum mit der Gasphase und den Produktraum mit der Flüssigkeitsphase. Die Gasphase besteht aus einem Luft-Wasserdampf-Gemisch, das nach dem Verschließen des Behältnisses rasch in den Sättigungszustand übergeht. Die damit einhergehende Änderung des Flüssigkeitsspiegels durch Masseabnahme der Flüssigkeit soll hier vernachlässigt werden.

Arzneimittel als wässrige Lösungen kleiner Moleküle, z.B. isotonische Kochsalzlösung, enthalten gelöste Stoffe nur in sehr geringen Konzentrationen. Große Moleküle, z.B. Proteine als Wirkstoffe oder polymere Gerüstbildner in Gelen, bewirken auch bei hohen Konzentrationen nur eine sehr geringe Erniedrigung des Dampfdrucks. Daher wird die flüssige Phase zur Vereinfachung wie reines Wasser betrachtet. Das Volumen des gesamten Innenraums unseres Behältnis Modells wird mit V bezeichnet, das Volumen des Kopfraumes mit Vg (Index g = Gasphase) und das Volumen des Produktraumes mit Vf (Index f = Flüssigkeitsphase).$$V = V_g + V_f$$

Der Anteil des Kopfraumvolumens am Gesamt-
volumen beträgt $$y = V g /V$$ und der Anteil des
Produktraumes (Füllgrad) entspricht:$$1 – y = V_f/V$$

Der Anfangszustand (Index 1) wird durch die Temperatur T1 , den Druck p1 und den Volumenanteil y1 festgelegt. Die Erwärmung des Behältnisses soll so langsam erfolgen, dass bei jedem neuen Zustand sich ein thermodynamisches Gleichgewicht (Index 2) ausbildet. Insbesondere sollen instationäre Wärmeleitungs- und Wärmespeicherungseffekte vernachlässigt werden. Sind y1 und y2 bekannt, kann die Änderung des Volumenanteils mit Hilfe eines so genannten Kompressionsfaktors f y ausgedrückt werden:

$$f_y = \frac{y_1}{y_2}$$

Die folgenden Effekte bewirken eine Druckerhöhung im Behältnis:

1. Das Behältnis dehnt sich bei der Temperaturerhöhung aus und sein Volumen nimmt von V 1 auf V 2 zu. Dadurch wird der Druck geringfügig abnehmen.

2. Ein Teil der Flüssigkeit verdampft, bis ein neuer Sättigungszustand erreicht ist. Der Partialdruck des Wasserdampfs steigt auf den Wert des Sättigungsdampfdrucks pDS,2 .

3. Der Partialdruck der Luft nimmt gemäß dem idealen Gasgesetz mit der Temperatur zu.

4. Die Flüssigkeitsphase dehnt sich infolge der Temperaturänderung aus, d.h. der Flüssigkeitsspiegel steigt und komprimiert im Gegenzug die Gasphase (y2 < y 1 ). Die Flüssigkeit selbst wird als inkompressibel angenommen, d.h. die Kompression des Wassers infolge des Druckanstiegs kann im Gegensatz zur Gasphase vernachlässigt werden.

5. Ein Teil der Luft, die im Ausgangszustand in der Flüssigkeit gelöst waren, werden bei steigender Temperatur aufgrund der sinkenden Löslichkeit in den Kopfraum ausgasen und damit einen weiteren Beitrag zur Druckerhöhung im Behältnis leisten. Ab einem bestimmten Partialdruck der Luft kehrt sich dieser Effekt um und die Luft wird mit steigendem Druck wieder in der Flüssigkeit gelöst.

Wenn wir das Behältnis auf einen allseits geschlossenen Zylinder reduzieren, kann das Volumen unseres Behältnismodells wie folgt beschrieben werden:

$$V = \frac{\pi}{4} D^2 L,$$

wobei D = der innere Durchmesser und L = die innere Länge des Zylinders sind. Bei der Erwärmung des Zylinders wird sein Volumen vergrößert:

$$\frac{dV}{V} = 2 \cdot \frac{dD}{D} + \frac{dL}{L}$$

Das Gesetz der linearen Ausdehnung lautet wie folgt:$$\frac{dD}{D} = \frac{dL}{L} = \alpha dT$$

Damit erhalten wir für die relative Volumenver- größerung:$$\frac{dV}{V} = 3\alpha dT$$

Bei einer endlichen Temperaturerhöhung dT = T₂ – T₁ erhalten wir

$$dV_1 = 3\alpha dT V_1 $$
$$V_2 = V_1 + dV_1 $$
$$V_2 = V_1 [1 + 3\alpha(T_2 – T_1)],$$

wobei der lineare Ausdehnungskoeffizient α hier als konstant angenommen wird. Mit dem Volumen des Behältnisses vor und nach der Zustandsänderung soll hier der Kompressionsfaktor fα definiert werden.

$$f_\alpha = \frac{V_1}{V_2}$$

Der Gesamtdruck in der Gasphase ist nach dem Gesetz von Dalton gleich der Summe der Partialdrücke. Die Luft ist gesättigt, so dass der Partialdruck des Wasserdampfs dem Sättigungsdampfdruck entspricht.

$$p_1 = p_{L,g,1} + p_{W,g,1} = p_{L,g,1} + p_{DS,1} $$
$$p_2 = p_{L,g,2} + p_{W,g,2} = p_{L,g,2} + p_{DS,2}$$

Der Partialdruck der Luft wird nun mit dem Gesamtdruck und dem Sättigungsdampfdruck ausgedrückt.

$$p_{L,g,1} = p_1 – p_{DS,1}$$
$$p_{L,g,2} = p_2 – p_{DS,2}$$

Der unbekannte Partialdruck der Luft im Zu- stand 2 kann wegen p/T=konstant leicht ermittelt werden.

$$p_{L,g,2} = p_{L,g,1} \frac{T₂}{T_1} = (p_1 – p_{DS,1}) \frac{T_2}{T_1}$$

Somit erhält man den Druck bei einer isochoren Zustandsänderung mit einem konstanten Volumen und ohne Änderung der Massen in der Gasphase.

$$p_2 = (p_1 – p_{DS,1}) \frac{T_2}{T_1} + p_{DS,2}$$

An dieser Stelle soll als Hilfsgröße der thermische Kompressionsfaktor fᴛ eingeführt werden, welcher dimensionslos den Temperatureinfluss ausdrückt

$$f_T = \frac{T_2}{T_1}$$

Nach der Internationalen Wasserdampftafel von 1997 [1] wird der Sättigungsdampfdruck pDS in der Einheit MPa wie folgt berechnet:

$$
\frac{p_{DS}}{p^\ast} = \left[ \frac{2C}{B + \sqrt{-B^2 – 4AC}} \right]^4
$$

mit p* = 1 MPa, eine Hilfsgröße zur Erzeugung einer dimensionslosen Druckgröße. Die anderen Hilfsgrößen haben die folgende Bedeutung:

$$A = n_0 \vartheta^2 + n_1 \vartheta + n_2 $$
$$B = n_3 \vartheta^2 + n_4 \vartheta + n_5 $$
$$C = n_6 \vartheta^2 + n_7 \vartheta + n_8$$

und die darin verwendete dimensionslose Temperatur ϑ wird wie folgt definiert:

$$\vartheta = \frac{T_s}{T^\ast} + \frac{n_9}{\frac{T_s}{T^\ast} + n_{10}}$$

mit Ts= thermodynamische Temperatur am Sättigungspunkt und T* = 1 K, einer Hilfsgröße zur Erzeugung einer dimensionslosen Temperatur. Die verwendeten Konstanten nj sind in Tab. 1 aufgelistet.

Bei Temperaturerhöhung dehnt sich flüssiges Wasser aus und seine Dichte nimmt ab, was zum Druckanstieg im Behältnis führt. Die Dichte Im Sättigungszustand kann gemäß dem Stoffdatenblatt 11 der PTB [9] wie folgt mit den Konstanten aus Tab. 2 berechnet werden.

$$\varrho_r = 1 + \sum_{i=2}^6 A_i (1 – T_r)^{a_i}$$

mit T r = reduzierte Temperatur und %r = reduzierte Dichte. Die reduzierten Größen sind mit Hilfe der kritischen Größen Tc und ϱc wie folgt definiert:

$$T_r = \frac{T}{T_c} \quad \text{mit} \quad T_c = 647,096 \, \text{K}$$
$$\varrho_r = \frac{\varrho}{\varrho_c} \quad \text{mit} \quad \varrho_c = 322 \, \text{kg/m}^3$$

Die so berechnete Dichte ϱ geht später in die temperaturabhängige Massenbilanz des Wassers als ϱw,f ein.

Für die spätere Ableitung der Druckgleichung und ihrer Berechnung werden die Molmassen und die spezifischen Gaskonstanten der Luft und des Wassers benötigt. Die Molmassen der Luft und des Wassers weisen nach IUPAC-97 [6] folgende Werte auf:

$$M_{L} = 28,963 \text{ g/mol} $$
$$M_{W} = 18,015257 \text{ g/mol}$$

Die molare Gaskonstante wird nach CODATA 2018 [8] mit Rₘ = 8,314472 J/molK angegeben. Damit können die spezifischen Gaskon- stanten der Luft und des Wassers ermittelt werden:

$$ R_L = R_m / M_L = 287,072196 \text{ J/(kgK)} $$
$$ R_W = R_m / M_W = 461,523918 \text{ J/(kgK)} $$

In ideal verdünnten Lösungen gilt das Gesetz von Henry, das auf die Materialpaarung Luft- Wasser angewendet wie folgt lautet: der Molenbruch xL,h (Index h für gelöst) der im Wasser gelösten Luft ist proportional dem Partialdruck pL,g , den die Luft oberhalb des Wasserspiegels ausübt.

$$ p_{L,g} = H x_{L,h} $$

Die Proportionalitätskonstante H wird Henry- Konstante genannt. Sie ist eine Materialkonstante, die im Allgemeinen von der Materialpaarung Gas-Flüssigkeit und von der Temperatur abhängt. Der Molenbruch der gelösten Luft wird wie folgt ausgedrückt:

$$x_{L,h} = \frac{n_{L,h}}{n_{L,h} + n_W}$$

mit n L,h = Stoffmenge der Luft in mol, die im Wasser gelöst ist, und n w = Stoffmenge des reinen Wassers in mol, in dem die Luft gelöst wird. Weil die Stoffmenge der gelösten Luft sehr viel kleiner ist als die des Wassers, kann man Gl. 5 wie folgt vereinfachen:

$$ x_{L,h} \approx \frac{n_{L,h}}{n_W} \quad \text{wegen} \quad n_{L,h} \ll n_W $$

Für die Stoffmenge der gelösten Luft erhalten wir damit den folgenden Ausdruck:

$$ n_{L,h} = \frac{n_W}{H} \cdot p_{L,g} \quad (6) $$

Für die spätere Massenbilanz ersetzen wir in Gl. 6 die Stoffmengen durch die Massen mit Hilfe der folgenden Gleichungen:

$$m_{L,h} = n_{L,h} M_L $$
$$m_W = n_{W,f} M_W$$

und damit den Ausdruck für die Masse der gelösten Luft:

$$ m_{L,h} = m_W \frac{M_L}{M_W} p_{L,g} \frac{1}{H} $$
$$ = \varrho_W (1-y)V \frac{M_L}{M_W} (p – p_{DS}) \frac{1}{H} $$

Die Henry-Konstante H für die Stoffpaarung Luft-Wasser ist abhängig von der Temperatur: je höher die Temperatur des Wassers, desto weniger Luft kann im Wasser gelöst werden. Bei sehr hohen Drücken ist H auch abhängig vom Druck. Diese Druckabhängigkeit kann bei den hier in Frage stehenden Drücken vernachlässigt werden.

In Dorsey [5] (Table 232/III, p.: 539) wurden die Werte für 1/H im Temperaturbereich 0 C  t  100 C tabelliert. Die Werte wurden mit der Einheit 10-9 /mm Hg angegeben. Daraus wurde hier der Kehrwert H gebildet und auf die Einheit atm umgerechnet, um eine Vergleichbarkeit mit der Formulierung von Beck herzu- stellen. Anschließend wurden die Werte auf die Einheit Pa umgerechnet, um sie SI-konform in der Druckgleichung verwenden zu können.

Bei 20 C findet man in der Dorsey-Tafel den
Wert: 1/H=19,82 10⁻⁹/mm Hg. Die Umrechnung in die SI-Einheit lautet wie folgt:

$$ \frac{1}{H} = 19,82 \frac{10^{-9}}{mmHg} \frac{760 \text{ mmHg}}{101,325 \text{ Pa}} $$

$$ = 1,4866 \cdot 10^{-1} / \text{Pa} $$

Damit erhalten wir bei 20 C die Henry- Konstante mit H20 = 6,7267 10⁹ Pa = 6,6387 10⁴ atm. Bei Beck [3] findet man die folgende Formulie- rung der Henry-Konstante:

$$ \frac{H}{H_{20}} = 1,627 – \frac{223}{T} \exp \left[ -\left( \frac{T – 273,2}{45} \right)^2 \right] \quad (7) $$

wobei H₂O den Wert von 6,64 10⁴ atm annimmt, also in guter Übereinstimmung mit dem Tafel- wert von Dorsey steht. Die Temperatur T wird gemäß [3] in Gl. 7 in K eingesetzt, um H in atm zu erhalten. Die Gleichung von Beck lie- fert für t > 20 C gute Näherungswerte im Ver- gleich zu den Tafelwerten von Dorsey. Unter- halb von 20 C ist die Approximationsgleichung von Beck zu ungenau. Deshalb wurde hier eine eigene Approximationsgleichung (Gl. 8) für die Temperaturabhängigkeit der Henry-Konstante entwickelt, um in der Wahl des Bezugspunktes frei zu bleiben und eine höhere Genauigkeit zu erhalten. Die Konstanten bₖ sind in Tab. 3 auf- gelistet.

$$ \frac{H_0}{H} = \exp \left[ -\left( \frac{t}{65} \right)^2 \right] – \sum_{k=0}^5 b_k \cdot t^k \quad (8) $$

Die Gl. 8 ist im Bereich 0°C ≤ t ≤ 140°C gültig mit Hₒ = Hₜ = 0°C = 4,3698 · 10⁹ Pa bzw. = 4,3698 · 10⁴ atm. Zur Abstraktion des Einflusses der Löslichkeit soll wieder ein Kompressionsfaktor eingeführt werden. Die Formulierung des Kompressions- faktors fₕ (siehe Gl. 29) setzt die Umstellung Tab. 3: Konstanten der Approximationsgleichung 8

der Massenbilanzen voraus, welche im nächsten Abschnitt vorgenommen werden.

Ziel ist es, einen expliziten Ausdruck für die Berechnung des Drucks p₂ aufzustellen. Die Entwicklung der Druckgleichung erfolgt in vier Schritten:

• Aufstellung der Massenbilanz des Wassers und Umstellung nach dem Volumenanteil y₂ der Gasphase infolge der Temperaturänderung von T₁ nach T₂ ,
• Aufstellung der Massenbilanz der Luft für beide Zustände,
• Kombination der Massenbilanzen zur Formulierung einer impliziten Gleichung (Gl. 26) für den Druck p₂ ,
• Umstellung in einen expliziten Ausdruck für den Druck p₂ (Gl. 28).

Die Masse des Wassers im Produktraum (Masse der flüssigen Phase) und die Masse des Wasserdampfs im Kopfraum müssen vor und nach der Zustandsänderung gleich sein.

$$ \left. m_{w,f} + m_{w,g} \right|_{1} = \left. m_{w,f} + m_{w,g} \right|_{2} \quad (9) $$

Die Masse des flüssigen Wassers ohne gelöste Bestandteile im Zustand 1 wird beschrieben durch

$$m_{w,f,1} = \varrho_{w,f,1} V_{w,f,1} = \varrho_{w,f,1} (1-y_1)V_1 \quad (10)$$

und die Masse des flüssigen Wassers im Zu- stand 2 entsprechend mit

$$m_{w,f,2} = \varrho_{w,f,2} V_{f,2} = \varrho_{w,f,2} (1-y_2)V_2. \quad (11)$$

Zur besseren Übersicht soll der Index „D“ für den gasförmigen Wasserdampf den Index „w,g“ sowie der Index „W“ für das flüssige Was- ser den Index „w,f“ ab jetzt ersetzen. Die Mas- se des Wasserdampfs im Zustand 1 wird be- schrieben durch

$$m_{D,1} = \varrho_{D,1} V_{g,1} = \varrho_{D,1} y_1 V_1$$

$$= \frac{p_{DS,1}}{R_D T_1} y_1 V_1 \quad (12)$$

und die Masse des Wasserdampfs im Zustand 2 entsprechend mit

$$ m_{D,2} = \varrho_{D,2} V_{g,2} = \varrho_{D,2} y_2 V_2 $$
$$ = \frac{p_{DS,2}}{R_D T_2} y_2 V_2. \quad (13) $$

Werden die Gleichungen 10 bis 13 in Gl. 9 ein- gesetzt, ergibt sich für den Volumenanteil des Kopfraums im Zustand 2 der folgende Zusammenhang:

$$ y_2 = \frac{1 – \frac{\varrho_{w,1}}{\varrho_{w,2}} \left[ 1 – y_1 \left( 1 – \frac{\varrho_{D,1}}{\varrho_{w,1}} \right) \right] \frac{V_1}{V_2}}{1 – \frac{\varrho_{D,2}}{\varrho_{w,2}}} \quad (14) $$

Die Dichte des Dampfes ist sehr viel kleiner ist als die Dichte des flüssigen Wassers

$$ \left. \frac{\varrho_D}{\varrho_W} \right|_1 \quad \text{bzw.} \quad \left. \frac{\varrho_D}{\varrho_W} \right|_2 \ll 1 \quad (15) $$

und die Gl. 14 kann vereinfacht werden:

$$ y_2 \simeq 1 – \frac{\varrho_{W,1}}{\varrho_{W,2}} (1 – y_1) \frac{V_1}{V_2} \quad (16) $$

Wird nun die Volumenausdehnung des Behält- nisses gemäß Gl. 2 berücksichtigt, kann die Gl. 16 wie folgt geschrieben werden:

$$ y_2 \simeq \frac{\varrho_{w,1}}{\varrho_{w,2}} \left[ \frac{1 – y_1}{1 + 3 \alpha (T_2 – T_1)} \right] \quad (17) $$

Die Masse der Luft im Kopfraum und die im Wasser gelöste Luftmasse muss vor und nach der Zustandsänderung ebenfalls gleich sein.

$$ m_{L,g} + m_{L,h} \bigg|_1 = m_{L,g} + m_{L,h} \bigg|_2 $$

Die Masse des Luftanteils in der Gasphase des Kopfraums im Zustand 1 wird beschrieben mit

$$ m_{L,g,1} = \varrho_{L,g,1} \, y_1 \, V_1 \quad (19) $$

Gleichzeitig gilt mit der idealen Gasgleichung

$$pV = mRT$ bzw. $\varrho_{L,g,1} = p_{L,1} / (R_L T_1)$$
$$ m_{L,g,1} = \frac{p_{L,1}}{R_L T_1} y_1 V_1 \quad (20) $$
$$ = \frac{p_{L,1} M_L}{R_M T_1} y_1 V_1 $$

bzw.

$$ m_{L,g,1} = (p_1 – p_{DS,1}) \frac{M_L}{R_M T_1} y_1 V_1 \quad (21) $$

und im Zustand 2 gilt dementsprechend

$$m_{L,g,2} = \varrho_{L,2} y_{2} V_{2} \quad (22)$$
$$ \frac{p_{L,2}}{R_{L} T_{2}} y_{2} V_{2} = (p_{2} – p_{DS,2}) \frac{M_{L} y_{2} V_{2}}{R_{M} T_{2}} \quad (23) $$

Für die Masse der Luft, welche in der Flüssigkeit gelöst ist, gilt dann

$$m_{L,f,1} = \varrho_{w,1} (1 – y_{1}) V_{1} (p_{1} – p_{DS,1}) \frac{M_{L}}{M_{W}} \frac{1}{H_{1}} \quad (24)$$

und

$$m_{L,f,2} = \varrho_{w,2} (1 – y_{2}) V_{2} (p_{2} – p_{DS,2}) \frac{M_{L}}{M_{W}} \frac{1}{H_{2}} \quad (25)$$

Die Gleichungen 20 bis 25 werden jetzt in die
Bilanzgleichung 18 eingesetzt. Es ergibt sich
ein impliziter Ausdruck für den Druck p₂ .

$$ \frac{p_{2} – p_{DS,2}}{p_{1} – p_{DS,1}} = \frac{\frac{y_{1}}{R_{m}T_{1}} + \varrho_{w,1} \frac{(1 – y_{1})}{M_{W}H_{1}}}{\frac{y_{2}}{R_{m}T_{2}} + \varrho_{w,2} \frac{(1 – y_{2})}{M_{W}H_{2}}} \frac{V_{1}}{V_{2}} \quad (26) $$

Durch Umstellung ergibt sich die von Beck ver- öffentlichte Gleichung, die nach der Einarbei- tung aller von ihm mitgeteilten und weiteren an- deren Korrekturen wie folgt lautet:

$$ \frac{p_{2} – p_{DS,2}}{p_{1} – p_{DS,1}} = \frac{1 + \frac{y_{1}}{1 – y_{1}} \frac{M_{W}H_{1}}{\varrho_{w,1}R_{m}T_{1}}}{\frac{M_{W}H_{1}}{\varrho_{w,1}R_{m}T_{2}} \left[ \frac{1 + 3\alpha(T_{2} – T_{1})}{1 – y_{1}} – \frac{\varrho_{w,1}}{\varrho_{w,2}} \right] + \frac{H_{1}}{H_{2}}} \quad (27) $$

In diesem Ausdruck ist der Volumenanteil y 2 gemäß Gl. 17 vollständig eingearbeitet, so dass auf der rechten Seite von Gl. 27 nur noch bekannte, vorgegebene bzw. berechenbare Größen erscheinen.

Durch Verzicht auf die Einarbeitung von Gl. 17, jedoch mit Hilfe der Einführung des Terms fₕ , welcher y₂ ergibt sich p₂ wie folgt:

$$p_2 = p_{DS,2} + (p_1 – p_{DS,1}) \frac{V_1}{V_2} \frac{T_2}{T_1} \frac{y_1}{y_2} f_H \quad (28)$$

Der Term fₕ soll dabei als Kompressionsfaktor der Löslichkeit interpretiert werden.

$$f_{H} = \frac{1 + \frac{1 – y_1}{y_1} \frac{\rho_{w,2} R_m T_1}{M_W} \frac{1}{H_1}}{1 + \frac{1 – y_2}{y_2} \frac{\rho_{w,2} R_m T_2}{M_W} \frac{1}{H_2}} \quad (29)$$

Weiter werden alle durch Umstellung isolierten Verhältnisse der Volumenausdehnung, der Temperaturerhöhung und des Kopfraumvolumenanteils durch ihren entsprechenden Kompressionsfaktor ersetzt. Durch geeignete Umstellung erhält man die folgende Gleichung:

$$P_2 = P_{DS,2} + (P_1 – P_{DS,1}) \frac{V_1}{V_2} \frac{T_2}{T_1} \frac{y_1}{y_2} f_H \quad (30)$$

Es soll angemerkt werden, dass diese Glei- chung identische Werte wie die Gl. 27 von Beck liefert. Der Vorteil der Gl. 30 besteht darin, dass die Kompressionsmechanismen mit Hilfe ihrer Kompressionsfaktoren dimensionslos ausgedrückt werden können, was im nächsten Abschnitt erläutert werden soll.

Die bisher abgeleiteten Kompressionsfaktoren Gl. 1, Gl. 3, Gl. 4 und Gl. 29 lassen sich nun zu einem dimensionslosen Gesamt Kompressionsfaktor f ges zusammenfassen.

$$ f_{\text{ges}} = f_{\alpha} f_{T} f_{y} f_{H} $$

Die Druckgleichung 30 vereinfacht sich dann weiter zu:

$$ p_2 = p_{DS,2} + (p_1 – p_{DS,1}) f_{\text{ges}} $$
$$ = p_{DS,2} + p_{L,1} f_{\text{ges}} $$

Der Enddruck p₂ im Behältnis steigt bis zum Sättigungsdampfdruck pDS,₂ bei der Endtemperatur Z₂ plus dem Partialdruck pL,₁ der Luft im Kopfraum bei Anfangstemperatur multipliziert mit dem Kompressionsfaktor fges .

Mit dem Kompressionsfaktor f V aus Gl. 3 können wir den Einfluss der Wärmeausdehnung des Behältnisses auf den Druck als Verhältnis der Volumina im Zustand 1 zu Zustand 2 beschreiben. Aus T₂ > T₁ folgt V₁ /V₂ < 1, d.h. die Wärmeausdehnung des Behältnisses wirkt druckentlastend. Dieser Effekt ist stark abhängig von der Wahl des Behältnismaterials. In Abb. 1 ist fα als Funktion der Temperatur für die Werkstoffe Glas und High-Density Polyethylen (HD-PE) aufgetragen. Bei Annahme eines linearen Ausdehnungskoeffizienten von α = 5 · 10⁻⁶ 1/K für Glas und α= 159 · 10⁻⁶ 1/K für HD-PE beträgt der Kompressionsfaktor f ↵ = 0,995 bzw. fα = 0,955. Die Glasbehältnisse verhalten sich nahezu wie starre Körper, während bei Behältnissen aus HD-PE eine Ausdehnung von fast 5 % erfahren.

Der zweite Kompressionsfaktor fₜ ergibt sich aus dem Verhältnis der absoluten Temperaturen vor und nach der Zustandsänderung (sie- he Gl. 4). Herrscht eine Raumtemperatur von 20 C während der Abfüllung, so erhält man fₜ = 1,34. Die Erwärmung allein bewirkt eine Druckerhöhung um ca. 35 %. Aus der Abb. 2 kann dieser Wert für andere Abfülltemperaturen bezogen auf eine Sterilisationstemperatur von 121°C entnommen werde.

Abb. 1: Druckentlastung infolge der Ausdehnung des Behältnisses

Abb. 2: Kompressionsfaktor fₜ in Abhängigkeit von der Abfülltemperatur

Der dritte Faktor fy (siehe Gl. 1) repräsentiert die Verringerung des Kopfraums und ist der einflussreichste. Die Abb. 3 veranschaulicht die Verkleinerung des Kopfraumvolumenanteils y als Funktion der Temperatur. Für den Werkstoff Glas erkennt man, dass ein anfänglicher Kopfraumanteil von 10 % bei Erreichen der Sterilisationstemperatur auf ca. 5 % komprimiert wird. Dementsprechend beträgt der Kompressionsfaktor f y = 2,1 (Abb. 4), d.h. dass sich der Innendruck verdoppelt. Wird der Volumenanteil

des Kopfraums auf 8 % herabgesetzt, steigt der Kompressionsfaktor auf f y = 2,9, d.h. der Innendruck verdreifacht sich. Betrachtet man dagegen HD-PE als Behältnismaterial, so fällt die Druckerhöhung deutlich niedriger aus (sie- he Abb. 3 und 4).

In Abb. 5 ist der Faktor fₕ als Funktion der Temperatur dargestellt. Es wird wieder beispielhaft ein Kopfraumanteil von 8 % oder 10 % angenommen. Zu Anfang wird die im Wasser gelöste Luft noch ausgetrieben und bewirkt damit eine geringfügige Druckerhöhung mit einem Maximum bei ca. 40 C. Steigt die Temperatur über 60 C, wird der Partialdruck der Luft so groß, dass die Luft wieder in das Wasser eingetrieben wird und damit eine Druckentlastung im Behältnis bewirkt.

Abb. 4: Kompressionsfaktor des Kopfraumvolumenanteils fy

Abb. 5: Kompressionsfaktor der Löslichkeit von Luft in Wasser

Der Einfluss auf den Druck ist jedoch insgesamt gering, wie der Vergleich mit und ohne Gaslöslichkeit für einen Kopfraumanteil von 8 % oder 10 % in Abb. 6 zeigt.

Abb. 6: Druckentlastung als Folge der Löslichkeit von Luft in Wasser

Es stellt sich jedoch die Frage, ob die Luft in der relativ kurzen Aufheizphase tatsächlich gelöst wird, d.h. ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht wird, wie die Gl. 29 dies voraussetzt. Bei großvolumigen Behältnis- sen, z.B. Röntgenkontrastmitteln in Flaschen, besteht eine gewisse Distanz zwischen Außenfläche und dem Kern der Flüssigkeit auf Grund der Wärmeleitung. Der Temperaturgradient resultiert in einer Konvektionsbewegung der Flüssigkeit, wodurch die Grenze zur Gasphase häufig erneuert wird und die Diffusion der Luft in die flüssige Phase begünstigt wird. Bei kleinvolumigen Behältnissen, z.B. Injektionslösungen in Fertigspritzen, ist der Temperaturgradient kleiner und die resultierende Konvektion entsprechend schwächer. Daher ist eine langsamerer Lösungsvorgang der Luft zu erwarten, d.h. ein Gleichgewicht wird verzögert erreicht.

Der Druck im Behältnis wird nun unter Berücksichtigung der vorgestellten Druckmechanismen ermittelt. In der Abb. 7 ist der absolute Druck im Behältnis als Funktion der Temperatur für Glas und HD-PE dargestellt. Es wurde wieder von einem Kopfraumvolumenanteil von 8 % ausgegangen, jeweils mit und ohne Berücksichtigung der Löslichkeit der Luft im Wasser. Ist das Behältnis aus Glas, so herrscht bei einem Kopfraumanteil 8 % im Inneren bei 121 C ohne Berücksichtigung der Gaslöslichkeit ein Druck von ca. 4,2 bar und mit Berücksichtigung der Löslichkeit 4,0 bar. Stützdruck für Glasbehältnis ohne Gaslöslichkeit

$$ p_{\text{st}}(y_1 = 0{,}08) = p_2 – p_{DS}(121\,^\circ\mathrm{C}) $$
$$ = 4{,}2 – 2{,}0 = 2{,}2\,\text{bar} $$

Stützdruck für Glasbehältnis mit Gaslöslichkeit

$$ p_{\text{st}}(y_1 = 0{,}08) = p_2 – p_{DS}(121\,^\circ\mathrm{C}) $$
$$ = 4{,}0 – 2{,}0 = 2{,}0\,\text{bar} $$

Der Unterschied zwischen den beiden Fällen beträgt nur 0,2 bar. Wegen der Unsicherheit der Gleichgewichtseinstellung bezüglich der Gaslöslichkeit in der Aufheizphase sollte der größere Wert von p 2 = 4,2 bar bei der Festlegung des Stützdrucks berücksichtigt werden. Für HD-PE würde dagegen schon ein Stützdruck von ca. 0,6 bar genügen (Abb. 7), wobei die Gaslöslichkeit wegen des geringen Drucks kaum eine Rolle spielt.

Die Abb. 8 soll dies mit Hilfe des Gesamtkompressionsfaktors als Funktion von Temperatur und Kopfraumanteil verdeutlichen. Der Temperaturbereich wurde von 115 C bis 125 C gewählt, der Kopfraum zwischen 6 % bis 10 % variiert. Es ist gut zu erkennen, dass der Gesamt- Kompressionsfaktor bei Glas enorme Werte bei kleinem Kopfraum annimmt. Die damit einhergehende Druckerhöhung führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Platzen der Behältnisse bzw. zum Verschieben der Stopfen von Spritzen. Anhand der deutlich flacheren Fläche für HD-PE wird deutlich, dass durch eine geeignete Wahl des Kopfraumanteils die Druckerhöhung bei der Sterilisation gut beherrschbar ist. Mit Hilfe der Abbildung 9 ist es schließlich möglich, die geeignete Kombination von Stützdruck und Kopfraumvolumenanteil für die vorgestellten Materialien Glas und HD-PE zu wählen.

Abb. 7: Druckverlauf während der Sterilisation mit Kopfvolumenanteil 8 %, mit und ohne Gaslösung für Glas und HD-PE

Abb. 9: Stützdruck in Abhängigkeit vom Kopfraumvolumenanteil für Glas und HD-PE

Abb. 8: Gesamt-Kompressionsfaktor für Glas (blaues Gitternetz) und HD-PE (grün)

Die Zunahme des Druckes in geschlossenen Behältern während der Sterilisation durch Hit- ze kann auf vier von der Temperatur abhängige Kompressionsfaktoren abstrahiert werden, wo- bei die Reihenfolge die Stärke des Einflusses wiedergibt:

• fy Wahl des Kopfraumanteils
• fₜ Zuständsänderung durch Erwärmung
• fα Volumenänderung des Behälters
• fₕ Löslichkeit von Luft in Wasser

Die Kompressionsfaktoren fy und f T bilden die Grundlage für die Wahl der Prozessparameter. Entscheidend ist die Temperaturdifferenz während der Abfüllung und der Sterilisation. Je kleiner diese Differenz ausfällt, umso kleiner wird auch die Druckdifferenz zwischen dem Inneren des Behältnisses und der Sterilisationskammer. Wenn der Stützdruck aus technischen Randbedingungen rechnerisch zu hoch wird, muss der Kopfraum vergrößert werden. Gleiches gilt für die Verhinderung der Stopfenbewegung. Die Anpassung des Kopfraumanteils stellt daher die technisch einfachste Lösung dar.

Der Kompressionsfaktor fα ermöglicht es, das Material des Primärpackmittels zu berücksichtigen. Im Rahmen der Arzneimittelentwicklung kann damit das Primärpackmittel zugunsten von Materialien mit hohen thermischen Ausdehnungskoeffizienten gewählt werden, sofern diese keine Wechselwirkungen mit den Komponenten des Arzneimittels zeigen. Die Längenänderungen des Behälters bewirken eine Druckentlastung im Behälter während der Sterilisation und sind zu bevorzugen. Sind Behältnisse aus Glas erforderlich, muss der Prozess anhand der oben genannten Faktoren gestaltet werden.

Der Kompressionsfaktor fₕ zeigt grundsätzlich, dass eine Druckentlastung stattfindet, weil der steigende Partialdruck der Luft bewirkt, dass sich mehr Luft im Wasser löst. Dieser Diffusionsvorgang ist jedoch zeitabhängig, so dass das den Berechnungen zugrunde gelegte thermodynamische Gleichgewicht nur eine grobe Annahme ist. Wahrscheinlicher ist, dass dieses Gleichgewicht während des Sterilisationsprozesses nicht erreicht wird. Zusammen mit der Tatsache, dass dieser Einfluss quantitativ im Vergleich zu den anderen Kompressionsfaktoren kaum ins Gewicht fällt, sollte er bei vorwiegend wässrigen Lösungen vernachlässigbar sein.

In der Praxis wird man anhand der Temperaturen in den einzelnen Prozessphasen, wie z.B. Vorheizen, Sterilisieren und Kühlen, den jeweils erforderlichen Stützdruck berechnen und den Sterilisator dahingehend parametrieren. Behältnisse mit fixierten Verschlüssen wie Flaschen und Vials sind dabei unempfindlich gegen stufenweise Änderungen des Stützdruckes in sequentiellen Prozessphasen. Für Behältnisse mit beweglichen Verschlüssen wie Fertigspritzen sollte die Regelung des Stützdrucks möglichst kontinuierlich von der Innentemperatur der Behältnisse, sprich bei wässrigen Lösungen dem resultierenden Druck der Sattdampfkurve, abhängig gemacht werden. Anhand der hiervorgestellten Berechnungen konnte gezeigt werden, dass genügend Parameter zur Verfügung stehen, um in der Praxis einen Sterilisationszyklus für geschlossene Behältnisse wässriger Lösungen mit einem entsprechend ausgerüstetem Sterilisator zu realisieren.